在2019年的ASCO大会上，PARP抑制剂再度惊艳全场，成为最受产业关注的焦点之一：Olaparib（奥拉帕利）作为一线单药维持疗法将胰腺癌患者的无进展生存期延长近一倍，并在晚期卵巢癌、前列腺癌中都有积极的数据表现。

　　当前，美国和欧洲已批准阿斯利康、辉瑞、Clovis和TESARO四款位于第一梯队的PARP抑制剂上市，国内阿斯利康的产品已上市，恒瑞、再鼎的产品已申报上市，百济神州也推进到三期临床阶段，在这强手如云的细分领域中，一家特殊的创新型企业——南京英派药业十年磨一剑专注新药研制，以不到30人的规模打造了全球领先的合成致死（Synthetic lethality）产品管线和DNA损伤修复（DNA Damage Response, DDR）药物自主研发平台。

　　立志回国做事 推出第一个PARP抑制剂

　　谈及拥有丰富的DDR产品线和全球权益且其中进度最快的PARP抑制剂已启动临床三期的英派药业，就不得不关注创始人之一田野——清华大学毕业、在美国学习和工作超过20年的医药“老将”。

　　2009年底，田野和蔡遂雄先后回国加入英派药业。田野在大药企辉瑞及生物技术公司从事新药研发工作超过20年，对药物早期科学研究到后期开发、临床都曾涉及，尤其精通药理学，熟悉新药研发的全流程。蔡遂雄有20多年生物技术公司新药研发经验，在药物化学尤其是药物设计方面有非常深的造诣，是百余项美国专利和国际专利申请的拥有人，并拥有逾二十年的知识产权管理经验。此后，资深BD专家包骏加入公司任总经理，英派药业拥有一支功能齐备、小而精的高效新药研发团队。

　　PARP是一种DNA修复酶，全称叫聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP），在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。而DNA损伤后得不到修复，细胞就会死亡。PARP抑制剂就是通过这种方式来抑制癌细胞。

　　然而，细胞并不是只有 PARP 这一个修理工，所以即使 PARP 出问题，细胞的DNA 损伤被带到下一个工序中，还有另一个修理工仍然可以把 DNA 修复。BRCA 基因负责产生的蛋白正是这另一个修理工的重要成员。正常细胞拥有这套双保险机制，即使 PARP 抑制剂破坏了其中一重保险，另一重仍然可以工作，所以细胞不会死亡。但是在具有 BRCA 基因突变的癌细胞，BRCA 这个修理工已经不能正常工作。当然，由于 PARP还在正常工作，所以癌细胞还不会死。如果用 PARP 抑制剂使 PARP失效，癌细胞的 DNA 就无法修复了。这样，PARP 抑制剂就实现了只杀死癌细胞而不杀死正常细胞的作用。

　　新药的研发九死一生，每个成功的药物都承载着无数人的心血和期冀。“遭遇过三道坎，在任何一个地方止步，也不会有今天的成果。”田野说，英派药业正是我国第一代回国创业医药人经历的缩影。

　　2010年IMP4297项目启动，当时正值PARP抑制剂最火的时候。英派药业基于独特的新药分子设计，经过一系列严格的体内体外实验筛选，开展多种交叉验证，最后筛得了活性高、选择性高的全新PARP抑制剂IMP4297。然而在2011~2012年，在PARP研究领域发生了iniparib乌龙事件以及olaparib 临床二期失败，很多公司都放弃了PARP抑制剂开发。

　　经受住接连的考验，英派药业在2014年获得礼来亚洲基金和其他基金投资后重整旗鼓，逐渐步入正轨，IMP4297迅速向前推进，针对卵巢癌的两个适应症已进入注册临床试验。

　　专注搭建全球领先DDR研发平台

　　如果说IMP4297为英派药业打开了一扇窗，那DDR药物研发平台的搭建则为英派药业的发展打好了坚实的地基。“今天英派药业是拥有全球最丰富的DDR产品线的Biotech公司之一。”田野对此非常自豪。

　　PARP抑制剂的成功证明了“合成致死”理论的正确性，作为一种新思路彻底改变了癌症治疗。“合成致死”机制的发现经过了一个漫长过程，从1922年哥伦比亚遗传学家Calvin Bridges在黑腹果蝇身上首次发现这一现象，到2014年FDA批准的第一个PARP抑制剂Olaparib上市，前后近100年。 随后，PARP抑制剂Rucaparib、Niraparib、Talazoparib先后闪亮登场。

　　近几年，英派药业在开发PARP抑制剂的同时，专注研发了多个DDR药物，跨入了这个领域的第一梯队。基于DDR药物自主研发平台，英派药业构建起充实独特、覆盖面广的产品管线。经过差异化设计，英派药业选择了活性高且选择性更高的新分子，以期降低毒副作用。这样不仅有潜力探索单药治疗，更保障了未来联合用药的空间。尤其是内部开发药物联合，由于品种众多且分子选择性更好，英派药业具有更大的自主性。

　　除了IMP4297外，英派药业管线中另一个产品Wee1抑制剂IMP7068正处于临床前研究阶段，预计2020年中期申报IND。其他 DDR 新药品种包括ATM、ATR、Chk1、DNA-PK等处于早期研发的不同阶段，布局全面，具有强大的竞争力。

　　扎实的科学研究备受资本青睐

　　在项目选择上，英派药业集中资源在威胁人类健康、存在未满足临床需求的肿瘤领域开发新药，特别是基于合成致死机理的治疗方法。和几乎所有的初创公司一样，英派药业也经历过一段时间的摸索和试错期，随后逐步找到了差异化的发展方向——以PARP抑制剂为起点，培养团队和开发能力，进而全面布局DDR领域的其他潜在靶点，并逐步拓展到合成致死机制的全新靶点。

　　奋斗十载，田野将现在的英派药业比喻成一个朝气蓬勃的青少年，坚韧、有内涵、有未来，但对外又很谦逊、低调，田野一直说的一句话就是“先把事情做好了再说”。

　　但即便低调，依然光芒难掩。目前，英派药业已完成三轮融资，正在进行D轮融资。合作资本包括礼来亚洲基金、海邦基金等多家知名机构。资本方看重英派药业，除了它的平台、产品线、团队，更有扎实的科学研究和自主创新能力。

　　通讯员　陈静　本报记者　赵琦　徐军