本报讯　先天性免疫反应是人体防御外来病原体和应激物的第一道防线。胞质中的NOD蛋白就是在血液和小肠这两大系统中的重要模式识别受体，通过识别细菌胞壁成分肽聚糖来介导免疫应答信号途径活化发挥重要作用。近日，浙江大学医学院基础医学系教授Dante Neculai团队研究发现，其中的重要受体蛋白NOD1和NOD2能够在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下发生棕榈酰化修饰，从而介导细菌性炎症信号通路的发生。这一发现有效地连接起科学机理与临床问题，未来在诊断和治疗上或有重要价值。这项研究于北京时间10月25日刊登在国际顶尖杂志《科学》（Science）上。

　　一直以来，科研人员认为NOD1和NOD2蛋白这两个“哨兵”主要在“城墙”以内的细胞质中工作，通过侦探“敌情”，进而释放炎症因子招募下游的白细胞的吞噬病原菌或者修复受损部位，恢复细胞结构。

　　随着研究的进展，科学家们发现NOD1和NOD2蛋白贴着“城墙”工作，然而NOD1和NOD2蛋白缺乏结合膜结构域，天然与细胞膜 “磁场不合”，那它们为什么却能在这里“防守”呢？科学家们一直在寻找其中的奥秘。

　　Dante Neculai团队的科研人员发现，NOD1和NOD2蛋白通过酯化修饰，把一个16碳的饱和脂肪酸连接到了细胞膜疏水层。继续研究发现，是棕榈酰化转移酶（ZDHHC5）通过棕榈酰脂肪酸给了NOD1和NOD2蛋白这两个“哨兵”命令，让它们老老实实待在“城墙”内侧抵御外敌（病原细菌）入侵。

　　NOD1和NOD2是天然免疫研究的两个模式分子，可以对病原识别等研究提供了重要的理论和实例借鉴。科研人员顺着细菌进入细胞的两个线路去发掘线索，他们发现，不论是细菌直接入侵，还是通过内吞体间接进入细胞，都会发生棕榈酰化。然而棕榈酰转移酶有24个成员，确定哪一个是真正的目标靶点才是关键。

　　Dante Neculai团队采用新的蛋白互作质谱联用法（BioID），酰基生物素置换法（ABE）及荧光素酶报告系统，基因敲除鼠等手段，发现NOD1和NOD2的棕榈酰化修饰是影响其亚细胞定位及正确免疫应答功能的关键因素，并鉴定了NOD1和NOD2棕榈酰化的发生点位及相应的棕榈酰转移ZDHHC5。在沙门氏菌的侵袭下，ZDHHC5 能够被招募于含病原菌的内体膜。各种 SLC 家族的转运蛋白将病原菌细胞壁中的肽聚糖组分转运至细胞质中（如 MDP、DAP），棕榈酰化修饰的 NOD1和NOD2能够识别并诱发细胞内NOD1和NOD2介导的免疫应答，从而促使入侵者被自噬降解及宿主细胞炎症因子的释放。

　　“在全球范围内，肠炎每年会造成上万人的死亡。” 浙江大学医学院基础医学教授孙启明表示，目前的发现可以在临床上为遗传性肠炎提供诊断的新标志。未来还有望通过设计治疗方案，开发潜在化合物让蛋白的功能恢复，从而缓解或者治愈炎症性肠病。 

　　本报记者　林洁　通讯员　柯溢能　吴雅兰