自从药物学家研发了靶向药物，对治疗癌症更加精准，而对于靶向药物耐药的非小细胞肺癌，如果再加上一定的放射治疗，就能收到更好的效果，有望让晚期非小细胞肺癌患者的存活期得到有效延长。

　　近日，记者走访了杭州市第一人民医院。在浙江省自然科学基金的资助下，该医院张仕蓉博士承担的基金项目“Afatinib 对 T790M 介导的一代 EGFR-TKI 耐药非小细胞肺癌的放射增敏分子机制研究”于今年早些时候通过了有关专家的结题验收。

　　据介绍，肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。据2013年中国肿瘤登记年报，我国肺癌的发病率为53.57/10万，为男性发病第一位恶性肿瘤，女性为第二位；同期肺癌的死亡率为45.57/10万，在男女恶性肿瘤中均占首位。非小细胞肺癌占80%左右，近一半的患者首诊时伴发远处转移，接受传统化疗药物治疗的中位生存期8～10个月。近年来，使用分子标志物筛选获益患者并依此给予靶向药物治疗的结果令人鼓舞，如表皮生长因子受体（EGFR）敏感型突变的晚期肺癌患者接受小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，缓解率可达70%，中位生存期20～27个月 。然而，尽管起初对药物的反应较好，大部分的患者最终仍会发生靶向药物耐药，导致治疗失败，获得性耐药已成为影响靶向药物临床应用的重要难题。

　　张仕蓉和她的团队探究了 afatinib 对 EGFR-TKI 耐药的非小细胞肺癌 EGFRT790M 突变细胞放疗敏感的作用及机制，并同时探究了 afatinib 对于非小细胞肺癌脑转移瘤的抑制作用。实验结果显示， afatinib 能够增加耐药细胞 PC-9-GR 的放疗敏感性，包括增加放疗引起细胞凋亡，EGFR 磷酸化水平下降以及裸鼠异植瘤生长抑制。此外，本研究发现 afatinib 能够抑制脑转移实验鼠的肿瘤生长甚至达到肿瘤消退水平，EGFR 的磷酸化水平与脑脊髓液中 afatinib 浓度成正相关。

　　该研究首次从细胞及动物模型水平证实了afatinib对获得性耐药非小细胞肺癌细胞放疗增敏的作用，同时本研究所建立的脑转移实验鼠模型为脑转移提供了动物疾病模型，并提示 afatinib 对肺癌脑转移的治疗效果。实验结果将为 afatinib 联合放疗治疗 NSCLC 靶向药物耐药患者及afatinib联合全脑放疗用于治疗NSCLC脑转移患者提供实验理论基础。该研究结果也将为今后开展 afatinib 联合放疗的临床研究提供依据。该项目共发表 SCI 文章 10 篇，申请发明专利 2 项，培养硕士研究生 2 名。

　　目前，近期已有I/II期的临床研究尝试在晚期肺癌患者中给予放射治疗联合靶向药物的组合方式，取得了较好的效果。国内山东肿瘤医院发起的II期临床研究显示，相比放疗联合化疗，放疗联合靶向药物能延长EGFR突变局晚期患者的无病进展生存近21个月。而来自中国台湾的一项研究则选择了 23 例 TKI 治疗有效的晚期肺癌患者接受放疗干预（Tomotherapy），3 年生存率 63%，中位疾病无进展生存期 16 个月，在中位随访 30 月时中位生存期尚未达到。在 TKI 治疗后进展的人群中，来自美国科罗拉多大学的研究选择了 25 例 TKI 治疗进展的患者，给予适合的放射治疗并继续原靶向治疗，自局部治疗起至二次进展时间可延长至 6.2 个月 。这些研究不仅显示放疗作为局部治疗手段联合 TKI在晚期肺癌患者中潜在的价值 ， 而且带来的重要提示是 ：放疗作为局部治疗手段与二代 EGFR-TKI　的联合或可以为耐药患者带来更多的获益。

　　本报记者　金乐平　通讯员　周丽敏　陈文通