气道疾病是全世界发病率最高的疾病之一，慢阻肺已经成为我国农村第一大死因、城市第四大死因。但多年来气道疾病的分子发病机制却一直不明，缺少相应的靶向治疗，使得气道疾病“仅能控制，不能根治”。浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科沈华浩团队完成的“慢性气道疾病分子机制研究”项目，发现了一些慢性气道疾病的发病关键机制，并探索了相关的靶向防治新方法。该项目获得2016年度浙江省自然科学奖一等奖。

　　早在2008年，团队在小鼠实验对比中发现，在过敏原诱导的哮喘小鼠气道上皮细胞中，有一个叫做“SHP2”的因子表现得特别明显，但当研究人员将该因子敲除后，发现小鼠的哮喘症状竟能够减轻。

　　沈华浩对此解释，SHP2调控气道上皮细胞TGF-β的产生，继而有效调控哮喘气道的重构，这就给靶向治疗提供了依据。目前，SHP2抑制剂正在研发当中，一些已开始在临床上使用。这类抑制剂可有效“干掉”SHP2，为气道上皮细胞穿上一层“保护膜”。

　　该团队受肿瘤靶向治疗的启发，发现靶向诱导肿瘤细胞凋亡的Bcl-2抑制剂ABT737，也能诱导哮喘炎症中的粒细胞凋亡，从而有效缓解哮喘气道炎症。更重要的是，ABT737不只对普通常见的哮喘有疗效，而且对激素不敏感或者说激素抵抗型的重症哮喘也有良好的治疗效果。该研究有望为激素治疗无效的哮喘患者带来福音，同时也有望打破治疗哮喘主要依靠吸入激素的局限。

　　沈华浩团队研究发现，注射卡介苗疫苗后，启动了人体内一种叫做TH1型的免疫反应，而哮喘气道炎症的本质则是一种TH2型免疫反应，这两种免疫反应可在生命体内相互抑制。那卡介疫苗能否像预防肺结核那样防治哮喘？

　　沈华浩团队实验证实，小白鼠如果在出生后两周内接受低剂量的3~5次卡介苗疫苗，在它们2年的生命周期中，能够终生免疫哮喘发作。也就是说，如果在人体成长的不同阶段分剂量注射卡介苗，或能够终生防止哮喘的发生。这项成果于2012年发表在《变态反应学》等国际免疫和变态反应主流期刊上。到目前，全国已经有20多家医院有此类临床应用证明。

　　“虽然这项研究还需要一定的时间去验证其在临床上的可行性，但这为哮喘这样的慢性气道疾病的防治提供了可靠的理论依据，而‘慢性气道疾病分子机制研究’则为临床防治提供了新靶点和新思路，并不断向临床转化。”沈华浩表示。

　　本报记者　 孟佳韵